＜臓器障害、がん化抑制＞

　心筋梗塞など生活習慣病を起こすメタボリックシンドローム（内臓脂肪症候群）の研究から見つかった善玉タンパク質、アディポネクチン。その作用が詳細に明らかになるとともに、動脈硬化の修復をするだけでなく、心臓や腎臓、肝臓の組織が壊れたり、がん化したりするのを防ぐ役割が明らかになってきた。体内で病気予防の主役として働くアディポネクチンの最新の研究成果を紹介する。

阪大グループ、進む研究　動脈硬化を修復

■体内の消防隊

　アディポネクチンの発見の経緯をたどると、この物質の重要な特徴がよくわかる。ヒトのアディポネクチンは、1990年代後半に松澤佑次・大阪大名誉教授（住友病院長）、下村伊一郎教授、船橋徹准教授ら阪大医学部第二内科の肥満研究グループが、松原謙一大阪大名誉教授らとともに脂肪組織から初めて発見した。脂肪組織だけが分泌し、肥満にかかわるさまざまな傷害や病気を修復するという自己防御の能力があるホルモンのようなタンパク質の性質を示す論文を相次いで発表、世界を驚かせた。

　なにしろ、当時は医学界でも脂肪組織は単なる栄養の貯蔵庫としか考えられていなかった。アディポネクチンなどの発見により、脂肪組織がタンパク質を分泌する臓器の働きをしていることが証明されたことは医学の概念を変える成果でもあった。

　「巨大な脂肪の組織から、多種類のタンパク質が分泌されていました。なかでも最も大量に産生されていたのがアディポネクチンで、その後の検討で、膵臓（すいぞう）から分泌されて血糖を下げるホルモンであるインスリンの１千〜２千倍の量で血液の中を流れていることもわかってきました」と下村教授は語る。アディポネクチンという名前は、脂肪組織（アディポ）で作られ、いろんな臓器にひっついて（ネクチン）作用するという意味でつけられた。

　ところが、不思議なことに内臓脂肪の量が増えるのに反比例して、アディポネクチンは減少していく。このミステリーは、病気との関連を示す証拠にもなった。つまり、脂肪組織に脂肪がたまると、脂肪組織で余分な活性酸素が生じて細胞を傷つける酸化ストレスが上昇する。この現象がアディポネクチンの産生や分泌を抑えてしまう。そして、いったん低アディポネクチン血症が起こってしまうと、病気の原因になる組織の炎症を消したり、動脈硬化になった血管を修復したりするなどアディポネクチンによる防御機構が利かなくなり、病状が進行してしまう。まさにメタボ予防のため体内を巡回する消防隊の役割を果たしていたのだ。

■幅広い関わり

　メタボによる病気については一般的に、内臓脂肪の蓄積によりアディポネクチンが減り、高血糖、高血圧、脂質異常が生じた結果、動脈硬化による心筋梗塞、脳卒中や糖尿病が発症するとされている。最近の研究では、アディポネクチンがこれらの病気以外にも幅広く生活習慣病予防にかかわっていることが次第にわかりつつある。

　船橋准教授、木原進士講師らは、心臓、腎臓、肝臓の組織が傷害され、伸び縮みができない線維のようになって機能しなくなる状態に着目した。心不全、慢性腎臓病（CKD）、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）などの病気につながる症状である。

　マウスを使い、まず心臓については、血圧を上げるホルモン（アンジオテンシンＩＩ）を投与し、筋肉の線維化の状態をつくったところ、その組織の傷害部分にアディポネクチンが集まってきてべたべたと張り付き、懸命に修復している像が明らかとなってきた。さらに、より直接的にアンジオテンシンＩＩに作用し、防御していることもわかった。

　腎臓については、臓器６分の５を切除して腎臓への血圧・血流を増やした状態を作ったうえ、あらかじめアディポネクチンの分泌量も減らしておいたところ、強い線維化が起こった。

　ところが、アディポネクチンを補充すると予防され、CKDの進行度の指標である尿に排出されるタンパク質の量が３分の１以下に減った。

　肝臓についても、アディポネクチンにより線維化が防げたが、この状態を作り出す特定の細胞（伊東細胞）が活発に働くのを抑えるというメカニズムだった。アディポネクチンはこれらの臓器を保護するタンパク質でもあったのだ。

　発がん実験では、アディポネクチンが低下した状態では、大腸がんや肝臓がんがより高率に発生してくることがわかった。

　「アディポネクチンは、老化とともに発症する生活習慣病に共通してかかわる根源的な物質のようです。通常は、酸化ストレスやいろいろな細胞を傷つける悪玉ホルモン（TNF-α）などを抑えていますが、アディポネクチンが減ってバランスが崩れると、悪循環がどんどん進んで組織の修復不全に陥り、慢性の臓器障害になるのではないかと考えています」と下村教授は説明する。